벤젠 생동등체로서 쿠바인에 대한 일반적인 접근

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약물 후보에서 벤젠 고리를 sp3-혼성화된 생동등체로 대체하면 일반적으로 생물학적 활성을 유지하면서 약동학적 특성이 향상됩니다1,2,3,4,5. 고리 변형이 높은 결합 강도를 부여하여 C-H 결합에 대한 대사 안정성을 제공하므로 비시클로[1.1.1]펜탄 및 큐베인과 같은 단단하고 변형된 프레임워크가 특히 적합합니다. Cubane은 벤젠6,7과 가장 가까운 기하학적 일치를 제공하므로 이상적인 생물학적 동배체입니다. 그러나 현재 거의 모든 벤젠 생동등체와 마찬가지로 약물 설계에 사용되는 모든 쿠바인은 단일 치환 또는 파라 치환 벤젠 고리1,2,3,4,5,6,7의 대체물로만 작용합니다. 이는 1,3- 및 1,2-이치환된 큐베인 전구체에 접근하기 어렵기 때문입니다. 약물 설계에서 큐베인의 채택은 경쟁적인 금속 촉매 원자가 이성질체화로 인해 큐베인 지지체와의 교차 커플링 반응의 호환성이 좋지 않아 더욱 방해를 받았습니다. 여기서 우리는 각각 편리한 시클로부타디엔 전구체와 광분해성 C-H 카르복실화 반응을 사용하여 1,3- 및 1,2-이치환된 큐베인 빌딩 블록에 대한 편리한 경로를 보고합니다. 또한, 우리는 구리의 느린 산화 첨가와 빠른 환원 제거를 활용하여 C-N, C-C(sp3), C-C(sp2) 및 C-CF3 교차 결합 프로토콜을 개발합니다. 우리의 연구를 통해 모든 큐베인 이성질체를 약물 후보로 쉽게 정교화할 수 있으므로 오르토, 메타 및 파라 치환 벤젠의 이상적인 생체동등체 대체가 가능합니다.

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