원자

최근 몇 년 동안 연속 유동 화학은 유기 합성 화학에 영향을 미치는 분자 조립을 위한 강력한 플랫폼으로 발전했습니다. 기존 배치 방식과 달리 화학적 변형은 엄격하게 제어되는 조건 하에 작은 직경의 흐름 반응기에서 수행됩니다. 유동 반응기의 작은 특징적인 규모와 그에 따른 높은 표면 대 부피 비율은 효율적인 혼합, 탁월한 열 및 물질 전달 성능, 좁은 체류 시간 분포를 가능하게 합니다. 이를 통해 반응이 본질적인 반응 동역학에 가깝게 수행될 수 있으므로 관련 배치 공정에 비해 더 나은 반응 선택성 제어, 더 높은 효율성 및 향상된 안전성 프로필이 보장됩니다. 또한, 반응 채널의 길이에 따라 반응이 해결된다는 사실과 결합된 낮은 재고량으로 인해 위험/독성 물질, 민감한 시약 및 불안정한 중간체를 처리할 수 있는 새로운 플랫폼이 생겨나 평가를 위한 새로운 시나리오가 열렸습니다. 배치 모드에서는 달성하기 어려운(또는 심지어 불가능한) 새로운 화학적 변환 및 합성 경로. 따라서 최근 정밀 화학 및 제약 산업에서는 보다 효율적이고 안전하며 지속 가능한 화학 공정을 개발하기 위해 연속 흐름 화학을 지향하는 경향이 커지고 있습니다. 다른 산업에 비해 영향력이 더 컸다.

디클로페낙 나트륨[그림 1의 (1)]은 빠르고 효율적인 덕분에 류마티스 및 특정 비류마티스 기원의 통증 및 염증성 질환 치료에 널리 사용되는 페닐아세트산 계열의 비스테로이드성 항염증제(NSAID)입니다. 흡수, 강력한 효과, 제한된 부작용, 작은 개인차 및 짧은 제거 반감기. 사이클로옥시게나제-1(COX-1) 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 효소와 결합해 체내 염증, 통증, 발열을 유발하는 프로스타노이드의 생합성을 억제합니다. 경구, 직장 또는 근육내 투여할 수 있는 다양한 투여 형태로 제공됩니다. 이 약품은 74개의 국가 필수 의약품 목록에 등재되어 있으며 세계에서 8번째로 많이 팔리는 약품으로 선정되었습니다. 1965년 Ciba-Geigy AG(스위스, 현재 Novartis AG)의 Alfred Sallmann과 Rudolf Pfister가 처음 합성한 이후 디클로페낙 나트륨을 제조하기 위한 다양한 합성 경로가 개발되었지만 현재의 산업적 합성 방법은 2,6- 디클로로-N-디페닐아닐린[그림 1의 (4)]은 페녹시아세트아미드(2-3)의 Smiles 재배열에서 하이드록시아세틸디페닐아민(3-4)의 민감한 아미드 가수분해가 배치 공정에서 불가피하기 때문에 핵심 중간체입니다(반응식 1). ). 따라서 이는 기존 배치 접근 방식(도식 1)에서 2의 원팟 스마일 재배열과 3의 가수분해를 채택하여 4를 형성하게 됩니다. 이는 강력하지만 3의 아미드 가수분해는 2-하이드록시아세트산 나트륨염 형태의 폐기물로 C2 단위를 제거하고 이후 부식성이 높고 독성이 강한 염화클로로아세틸을 사용하여 새로운 C2 그룹을 다시 도입해야 합니다. 결과적으로 피할 수 없는 아미드 가수분해는 폐기물을 발생시키고 효율성을 감소시킬 뿐만 아니라 힘들고 번거로운 작업을 초래하는 전통적인 배치 공정의 추가 단계입니다.

이러한 맥락에서, 중국 푸단대학교 화학과의 Fener Chen 그룹은 상업적으로 이용 가능한 아닐린과 클로로아세트산으로부터 디클로페낙 나트륨의 6단계 연속 흐름 합성을 개발했습니다(반응식 2). 새로운 캐스케이드 에테르화/스마일 재배열이 달성되었으며, 여기서 생성된 2-클로로-N-페닐아세트아미드[그림 2의 (7)]와 2,6-디클로로페놀은 다음 단계 없이 하나의 흐름 반응기에서 직접 하이드록시아세틸디페닐아민(3)으로 전환됩니다. 기존 배치 방법에서는 달성하기 어려운 2,6-디클로로-N-디페닐아닐린 4를 생성합니다. 하이드록시아세틸디페닐아민(3)의 민감한 아미드 가수분해는 정밀하게 제어된 흐름 조건에서 완벽하게 억제되어 동일한 당량의 2-하이드록시아세트산 나트륨염 폐기물이 생성되는 것을 방지했습니다. 분명히 이는 현재 산업 배치 접근 방식에 필요했던 C2 장치를 다시 도입할 필요성을 더욱 제거합니다. 염소화에 이어 분자내 Friedel-Crafts 고리화 및 가수분해를 거쳐 원하는 생성물을 얻었습니다. 간소화된 합성은 총 체류 시간 205분과 함께 63%의 전체 분리 수율을 제공했습니다. 전통적인 배치 합성과 비교하여, 디클로페낙 나트륨 합성에 대한 이 흐름 접근 방식의 주요 특징은 높은 원자 및 시간 경제성, 향상된 지속 가능성 및 간단한 조작입니다. 연속 흐름 접근 방식은 간단하고 저렴하며 쉽게 사용할 수 있는 재료와 시약만 사용하여 합성을 위한 보다 친환경적이고 지속 가능한 프로세스를 나타냅니다(그림 3).