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Nature Communications 13권, 기사 번호: 6909(2022) 이 기사 인용

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메티실린 내성 황색포도상구균 분리균의 출현은 더 많은 항생제 개발의 긴급한 필요성을 강조합니다. ClpP는 박테리아와 미토콘드리아에서 ATPase에 의해 조절되는 고도로 보존된 프로테아제입니다. 박테리아 ClpP의 비정상적인 활성화는 항생제를 발견하는 대체 방법이지만, 호모 사피엔스 ClpP 기능을 방해하는 것을 피할 수 있는 선택적 황색포도상구균 ClpP 활성화제를 개발하는 것은 여전히 ​​어렵습니다. 여기에서는 구조 기반 설계를 사용하여 (R)- 및 (S)-ZG197을 매우 선택적인 황색포도상구균 ClpP 활성자로 식별합니다. 호모 사피엔스 ClpP의 핵심 구조 요소, 특히 W146과 C-말단 모티프와의 공동 작용은 활성화제의 식별에 크게 기여합니다. 당사의 선택적 활성제는 시험관 내에서 다양한 다제 내성 포도구균 균주에 대해 광범위한 항생제 특성을 나타내며 제브라피시 및 쥐 피부 감염 모델에서 유망한 항생제 효능을 입증합니다. 우리의 연구 결과는 황색포도상구균 ClpP의 종특이적 활성화제가 포도상구균 감염을 치료하는 흥미로운 치료제임을 나타냅니다.

황색포도상구균(S. aureus)은 인간의 피부와 콧구멍에 서식하며 침습적이고 생명을 위협하는 질병을 자주 유발합니다1. 메티실린 내성 S. 아우레우스(MRSA)는 수술 부위 감염, 균혈증 및 패혈증을 포함한 많은 병원 획득 감염의 원인입니다2. MRSA는 β-락탐, 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론, 아미노글리코사이드, 테트라사이클린, 마크로라이드, 트리메토프림-설파메톡사졸을 포함한 많은 항생제에 대해 다제내성을 획득했습니다3. 이러한 저항성으로 인해 MRSA 감염의 예방적 항생제는 Clostridium difficile 감염과 같은 병원내 질병을 유발하는 경우가 많습니다4. 강력한 항생제의 공급이 감소하고 있는 상황에서 다제내성 MRSA 감염을 치료하는 새로운 방법을 개발하는 것이 점점 더 중요해지고 있습니다5. 이를 위해, MRSA 감염에 대한 향후 치료법을 제공하기 위해서는 항포도상구균제, 특히 다른 작용 방식을 가진 제제의 개발이 시급히 필요합니다6,7,8,9,10,11.

Caseinolytic protease P(ClpP)는 박테리아와 인간 미토콘드리아에서 ATPase에 의해 조절되는 고도로 보존된 프로테아제이며 잘못 접히거나 손상된 단백질을 조절하고 분해하여 단백질 품질 관리에 중요한 역할을 합니다12,13. 박테리아에서 ClpP는 독성 인자의 발현, 항생제 내성, 생물막 및 지속물질의 형성을 조절하는 역할을 합니다. 마찬가지로, 미토콘드리아에서 발견되는 호모 사피엔스 ClpP(HsClpP)는 미토콘드리아 단백질 항상성을 조절하는 핵심 프로테아제입니다. 이 단백질은 주로 호흡 사슬 복합체에 관여합니다. HsClpP의 조절되지 않은 발현 또는 조직 분포는 암 및 신경 장애와 같은 질병과 밀접한 관련이 있습니다.

소분자 활성화제에 의한 ClpP의 기능 장애는 최근 항균 및 항암 약물을 발견하는 가능한 방법임이 입증되었습니다. 놀랍게도, 아실뎁시펩티드(ADEP)는 유망한 종류의 항생제로 확인되었으며, 이는 박테리아 ClpP가 가능한 항생제 약물 표적으로 밝혀졌습니다22,23. 자연적으로 발생하는 이러한 활성화 인자는 S. aureus ClpP(SaClpP)를 기능 획득 상태로 알로스테릭하게 전환하여 세포 분열을 억제하고 결국 박테리아 세포 사멸을 초래하는 사상 온도 민감성 Z(SaFtsZ)와 같은 여러 필수 단백질을 분해합니다24 ,25. 또한, ADEP 4는 시판 항생제와 병용 시 지속균의 성장을 억제하고 만성 생물막 감염을 근절하는데, 이는 ADEP의 치료 적용이 병용 요법에 사용될 수 있음을 나타냅니다. 그러나 ADEP 유사체의 화학적 불안정성 문제로 인해 항생제 발견의 적용이 크게 제한될 수 있습니다. 박테리아 ClpP 활성화제로서 ADEP의 발견은 HsClpP에 대한 연구에 영감을 주었습니다. HsClpP 프로테아제 활성의 비정상적인 활성화는 호흡 사슬 복합체의 여러 단백질을 크게 저하시켜 항종양 효과를 발휘합니다. 주목할 점은 ADEP 4의 유사체인 ADEP-28은 HsClpP를 활성화하고 고유한 카스파제 의존성 세포사멸을 활성화하여 세포독성 효과를 유도하는 것으로 나타났습니다. 또한 이미프리돈 ONC201과 ONC212는 HsClpP 프로테아제를 활성화하고 ClpP 매개 단백질 분해를 촉진하여 암세포 치사율을 초래합니다27,29. ONC212는 또한 생화학적 및 유전적 분석에서 Escherichia coli, Bacillus subtilis 및 S. aureus의 ClpP를 활성화하고 결국 박테리아 세포 증식을 억제하는 항생제로 기능합니다. 최근 우리는 ONC212와 ADEP 4가 XooClpP를 이상조절하여 XooFtsZ를 분해한다는 사실을 발견했는데, 이는 잎마름병을 치료하는 유망한 전략을 제시합니다. 벤가미드 유사체 및 자가구획화 프로테아제(ACP) 활성화제와 같은 다른 활성화제 역시 ClpP32,33,34에서 특정 활성을 나타냅니다. 그러나 현재까지 SaClpP 프로테아제에 대한 종별 활성화제는 없습니다.