Nature Communications 13권, 기사 번호: 2873(2022) 이 기사 인용
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비닐 폴리머는 합성이 용이하고 잘 정의된 기능성 소재를 만들 수 있다는 점 때문에 집중적인 연구의 초점이 되고 있습니다. 그러나 비분해성으로 인해 환경 문제가 발생하고 생의학 응용 분야에서의 사용이 제한되어 지방족 폴리에스테르가 여전히 표준으로 간주됩니다. 고리형 케텐 아세탈의 라디칼 개환 중합은 비닐 중합체에 분해성을 부여하는 가장 유망한 접근법으로 간주됩니다. 그러나 이들 재료는 여전히 가수분해 분해가 불량하여 전통적인 폴리에스테르와 경쟁할 수 없습니다. 여기서 우리는 아크릴아미드와 고리형 케텐 아세탈을 기반으로 한 간단한 공중합 시스템이 폴리락타이드 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)보다 가수분해 분해가 빠른 잘 정의되고 세포 적합성 공중합체를 생성한다는 것을 보여줍니다. 더욱이, 고리형 케텐 아세탈의 성질을 변화시킴으로써, 공중합체는 수용성일 수 있거나 온화한 고열로 인한 약물 방출과 관련된 조정 가능한 임계 상한 용액 온도를 나타낼 수 있습니다. 이 시스템에서 파생된 양친매성 이중블록 공중합체는 전수 나노침전 공정을 통해 분해성, 감열성 나노입자로 제제화될 수도 있습니다.
비닐 폴리머는 특히 가역적 비활성화 라디칼 중합(RDRP)1,2,3의 출현 이후 합성이 용이하고 구조, 구성 및 기능성 측면에서 광범위한 다양성으로 인해 매력적인 재료입니다. 그러나 탄소 백본 때문에 분해되지 않으며, 이로 인해 환경 문제가 발생하고 생물 의학 응용 분야에서의 사용이 심각하게 제한됩니다. 따라서 지방족 폴리에스테르는 특히 생체 적합성과 분해성을 고려하여 생의학 응용 분야에서 여전히 표준으로 자리잡고 있습니다. 그러나 쉽게 기능화하고 구조와 구성을 조정하여 고급 재료를 얻을 수 있는 가능성은 다소 제한되어 있습니다. 결과적으로, 차세대 분해성 물질을 생산하기 위해 두 폴리머 계열의 장점을 결합하는 것은 여전히 충족되지 않은 요구 사항입니다.
이러한 맥락에서 분해성 비닐 중합체를 합성하기 위한 많은 노력이 이루어져 왔다4. 가장 강력한 접근법 중 하나는 고리형 케텐 아세탈(CKA)5,6의 라디칼 개환 중합(rROP)을 통해 폴리머 백본에 에스테르 그룹을 도입하는 것입니다. 그 중 2-메틸렌-1,3-디옥세판(MDO), 5,6-벤조-2-메틸렌-1,3-디옥세판(BMDO) 또는 2-메틸렌-4-페닐-1,3-디옥솔란(MPDL) )은 지금까지 가장 많이 사용되는 것입니다7,8. 예를 들어, 기존의 자유 라디칼 중합 또는 RDRP에 의한 CKA와 일반적인 비닐 단량체의 공중합은 약물 전달9,10,11, 해양 항생물 부착 기술12,13,14, 유전자/DNA 형질감염15, 조직에 적용하기 위한 분해성 물질을 설계하는 데 엄청난 관심을 받았습니다. 엔지니어링16 및 기타17,18.
그러나 유망한 개념 증명에도 불구하고 생리적 조건 하에서 CKA 함유 공중합체의 가수분해 분해가 불량하다는 점은 여전히 중요한 한계로 남아 있습니다. 실제로 가속 조건 하에서 가수분해 분해가 빠르더라도 생리학적 조건 하에서 분해는 올리고(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 메타크릴레이트(OEGMA)를 사용하더라도 몰 질량을 최소 50% 감소시키는 데 일반적으로 수개월에서 1년이 걸립니다. ) 주요 비닐 단량체19,20,21로 일부(바이오 관련) 응용 분야에서는 문제가 될 수 있습니다. 따라서 이러한 재료는 여전히 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) 또는 심지어 폴리(락트산)(PLA)과 같은 가장 인기 있는 폴리에스테르와 경쟁할 수 없습니다. 폴리카프로락톤(PCL) 유사 MDO 단위를 포함하는 공중합체만이 특정 효소(예: 리파제)의 존재 하에서 상당한 분해를 보인 반면, 부피가 큰 방향족 고리 및/또는 BMDO의 너무 높은 소수성과 MPDL은 효소 접근을 크게 방해합니다20,22. 또한 고급 물리화학적, 자기 조립 또는 자극 반응 특성8을 갖춘 재료 설계의 경우 CKA는 적어도 세 번째 공단량체 및 단일 목표로 사용되는 경우가 많습니다. 즉 분해성을 부여하는 것입니다. 이는 합성을 더욱 복잡하게 만들고, CKA의 높은 소수성 및/또는 중합 중 부반응으로 인해 종종 목표 특성(예: 수용성 공중합체의 용해도11, 콜로이드 안정성 및 입자 크기 분포)에 해로운 영향을 미칩니다. 나노입자23, 물질의 자극반응성24,25). 따라서 CKA가 두 가지 다른 속성을 결합하도록 허용하는 것은 중요한 진전이 될 것입니다.
86% open BMDO, as assessed by 1H NMR and SEC, together with better control (Đ = 1.3 vs 1.9) when starting from a P(AAm-co-BMDO) macro-RAFT agent (P21) (Supplementary Figs. 34 and 35). As observed by transmittance measurements (Supplementary Table 4), both copolymers successfully maintained their UCST properties with a little shift of the Tcp values toward lower values close to ambient temperature (Tcp ~17–20 °C) in comparison with a similar P(AAm-co-BMDO) copolymer (P14). This is likely due to the influence of the water-soluble POEGMA block, as already seen with other systems44. Interestingly, the presence of the POEGMA block also conferred an LCST transition to the copolymer at ~73 °C (Fig. 8b), and the three different solubility states can be reversibly reached upon temperature oscillation (Supplementary Movie 1)./p> UCST) into an aqueous solution at 5 °C (T < UCST) under stirring (Supplementary Fig. 36). This nanoprecipitation procedure can therefore operate entirely in water, which is very advantageous compared to the classical nanoprecipitation technique that requires the use of a water-miscible organic solvent (e.g., acetone, tetrahydrofuran (THF), etc.), whose removal may often be incomplete. DLS measurements revealed that well-defined nanoparticles were obtained in both cases with average diameters of ~200 nm and narrow particle size distributions (Supplementary Table 4). The nanoparticles’ formation and colloidal characteristics were shown to be reversible upon oscillating the temperature between 5 °C (insoluble state, T < UCST, nanoparticles with P(AAm-co-BMDO) core), 40 °C (soluble state, UCST < T < LCST) and 85 °C (insoluble state, T > LCST, nanoparticles with POEGMA core) up to at least three consecutive cycles (Fig. 8c, d and Supplementary Figs. 37 and 38), thus leading to degradable, doubly thermosensitive47,48 copolymer nanoparticles. These variations in number-, intensity- and volume-average diameters (Supplementary Figs. 37 and 38), confirmed the different transitions observed by UV measurements. Transmission electron microscopy (TEM) analysis confirmed the formation of spherical and narrowly dispersed nanoparticles (Fig. 8e and Supplementary Figs. 39 and 40), exhibiting diameters in the 60-80 nm range, which correspond to the diameters in the dry state./p>> UCST) at a constant rate of 1 °C min−1 followed by reheating the solution back to the starting temperature at the same rate. The inflection point of the transmittance curve was considered as the UCST cloud point. It was graphically determined by the maximum of the first derivative of the cooling/heating curves. Data were collected with Winlab 6.0.3.0730 software and processed with Data Processor and Viewer (DPV) 1.00.100.0010 software./p>> UCST and the solution was equilibrated at each temperature for 60 s prior to the measurements. The inflection point of the intensity average diameters curve was considered the cloud point (UCST). It was graphically determined by the maximum of the first derivative of the cooling/heating curves. Data were processed with Malvern-Zetasizer 7.12 software./p> UCST on a glass microscope slide prior to examination. Data were collected and processed with RS Image V1.9.2 software./p> UCST). Then, 1.0 mL of the copolymer solution was injected dropwise into a 20 mL glass vial prefilled with 5 mL of deionized water prefiltered over non-sterile hydrophilic 0.22 µm PES filters containing 0.1 wt.% Pluronic F68 under constant stirring (500 rpm) at 5 °C (T < UCST)./p>3.0.CO;2-M" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-3773%2820010618%2940%3A12%3C2328%3A%3AAID-ANIE2328%3E3.0.CO%3B2-M" aria-label="Article reference 47" data-doi="10.1002/1521-3773(20010618)40:123.0.CO;2-M"Article CAS Google Scholar /p>
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