세포주기를 정지시키고 세포사멸, 괴사 및 DNA 손상을 유도하는 특정 디스피로피페라진 유도체

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 8674(2023) 이 기사 인용

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디스피로피페라진 화합물은 생물학적 활성을 부여하는 것으로 알려진 분자 종류이지만, 세포 주기 조절제로 연구된 화합물은 그 수가 적습니다. 여기에서는 이전에 합성된 스피로[2',3]-비스(아세나프텐-1'-온)퍼히드로디피롤로-[1,2-a:1,2-d]-피라진인 두 가지 디스피로피페라진 유도체의 특성화 및 합성을 보고합니다. (SPOPP-3, 1) 및 이전에 설명되지 않은 이성질체인 스피로[2',5']-비스(아세나프텐-1'-온)퍼히드로디피롤로-[1,2-a:1,2-d]-피라진( SPOPP-5, 2). SPOPP-3(1)은 SPOPP-5(2)가 아닌 0.63~13μM 범위의 IC50 값을 갖는 18개 인간 암 세포주 패널에 대해 항증식 활성을 갖는 것으로 나타났습니다. 유세포 분석 결과, SPOPP-3(1)은 SW480 인간 암세포의 G2/M 단계에서 세포 주기를 정지시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 웨스턴 블롯 분석을 통해 세포 주기 정지가 M 단계에 있음을 추가로 확인했습니다. 또한, SPOPP-3(1)은 SW480 세포에서 세포사멸, 괴사 및 DNA 손상을 유도할 뿐만 아니라 유사분열 방추 위치를 방해하는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 새로운 항암제로서의 SPOPP-3(1)에 대한 추가 조사, 특히 방사선 유발 세포 사멸에 대해 암세포를 감작시키고, 암 면역요법을 강화하고, 세포사멸 관련 약물 저항성을 극복하고 가능한 용도에 대한 잠재적인 능력에 대한 추가 조사를 보장합니다. 합성 치사성 암 치료법에서.

DNA 손상을 유도하기 위해 화학물질과 방사선을 사용하는 것은 암 치료에 가장 일반적으로 사용되는 방법입니다. 최근에는 새로운 항암 치료 전략으로 유사분열 파국을 유도하기 위해 세포 주기를 조작하는 것에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 유사분열 재앙은 DNA 또는 유사분열 방추의 손상으로 인해 일반적으로 G2/M 단계에서 정지되지만 세포 주기 체크포인트 결함으로 인해 유사 유사분열로 진행되는 세포를 특징으로 합니다6. 최종 결과는 세포사멸, 괴사 또는 자가포식을 통한 노화 또는 세포 사멸입니다7. 이 전략은 세포주기 체크포인트 억제제와 함께 DNA 손상제 또는 방사선을 사용하는 것에 의존합니다. 실제로, 현재 전이성 대장암에 사용되는 화학요법제인 이리노테칸을 포함한 여러 G2/M기 체크포인트 억제제1,2,3,4,5는 종양 세포를 이온화 방사선에 민감하게 만들 가능성이 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 G2/M 세포 주기 정지를 유발하는 새로운 화합물의 발견은 암 연구의 중요한 영역으로 남아 있습니다8,9,10.

현재 알려진 생물학적 활성 디스피로피페라진 유도체는 거의 없습니다. 그 중 하나가 염화프로스피듐(Prospidium Chloride)입니다. 프로피딘으로도 알려진 이 화합물은 세포 증식 억제, 항염증 및 면역 억제 특성을 가지고 있습니다11,12,13. 이는 림프구성 변형 동안 T 및 B 세포 유사분열을 억제하고11 쥐의 발암 물질 유발 유방 종양의 종양 부피를 낮추는 능력을 기반으로 항종양성 화합물로 분류되었습니다12. 현재, 염화프로스피듐은 난치성 류마티스 관절염의 항류마티스 약물로 사용됩니다14.

생물학적 활성 디스피로피페라진 화합물에 대한 이전 보고에도 불구하고, 다른 화학적 유도체는 충분히 연구되지 않았습니다. 여기에서 우리는 스피로[2',3]-비스(아세나프텐-1'-온)퍼히드로디피롤로-[1,2-a:1,2-d]-피라진(SPOPP)의 항증식 활성을 처음으로 보고합니다. -3, 1), 이전에 합성된 디스피로피페라진 유도체. SPOPP-3(1)은 인간 암 세포주 패널에 대해 항증식 활성을 가지며 G2/M 단계에서 세포 주기를 정지하고 세포사멸, 괴사 및 DNA 손상을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 유사분열 방추 위치를 방해할 수 있습니다.

최근 보고서에서는 두 가지 디스피로피페라진 유도체인 스피로[2',3]-비스(아세나프텐-1'-온)퍼히드로디피롤로-[1,2-a:1,2-d]-피라진(여기서는 SPOPP-3, 1) 및 스피로[2',5]-비스(아세나프텐-1'-온)퍼히드로디피롤로-[1,2-a:1,2-d]-피라진, 아조메틴 일라이드 고리첨가 반응을 통한 아세나프텐퀴논 사용 (AcQ) 및 l-프롤린을 기질15로 사용합니다. SPOPP-3(1)(그림 1)을 얻기 위해 "재료 및 방법"에 설명된 대로 약간 수정하여 유사한 반응을 수행했습니다. 놀랍게도 우리는 또한 소량의 스피로[2',5']-비스(아세나프텐-1'-온)퍼히드로디피롤로-[1,2-a:1,2-d]-피라진(여기서는 SPOPP라고 함)을 얻었습니다. -5, 2) (그림 1 및 보충 그림 S2, S3, S6–S11), 예측된 불리한 형성 경로로 인해 이전에 분리되지 않은 이성질체입니다. 여기서는 FTIR(보조 그림 S3), NMR(보조 그림 S6-S10) 및 X선에 의해 결정된 SPOPP-5(2)의 순도(보충 그림 S2)와 구조를 처음으로 보고합니다. 회절 분석 (보충 그림 S11).

100 µM (Fig. 2; Table 1). To determine whether SPOPP-3 (1) and SPOPP-5 (2) have different effects on different types of cancer cells, we assessed them on an additional 15 human cancer cell lines comprising another 8 different types of human cancers. Doxorubicin was used as a positive control on the cell lines and the summary is shown in Table 1. SPOPP-3 (1) remains inhibitory with IC50 values ranging from 0.63 ± 0.17 µM in human T lymphoblastoid cell line CEM to 13.0 ± 1.96 µM in human hepatoma cell line HepG2. Again, SPOPP-5 (2) showed insignificant activity in four additional cancer cell lines (MiaPaca-2, Panc-1, SKOV3 and MDA-MB-231) (Table 1). Based on the results that SPOPP-5 (2) had no significant anti-cell viability effect on 7 cancer cell lines, it was not further assessed on the other cell lines. The anti-proliferative effect of SPOPP-3 (1) was greatest against human leukemia cells lines (IC50 from 0.63 to 3.60 µM), human glioblastoma cell lines (IC50 from 2.95 to 6.30 µM), human colon cancer cell lines (IC50 from 2.44 to 5.42 µM), human cervical cancer cell lines (IC50 of 4.23 µM), human ovarian cancer cell lines (IC50 of 6.30 µM) and human breast cancer cell lines (IC50 from 4.00 to 6.17 µM). SPOPP-3 (1) has slightly weaker anti-proliferative activity against human liver cancer cell line (IC50 of 13.03 µM), human pancreatic cancer cell lines (IC50 from 8.62 to 9.17 µM) and human prostate cancer cell line (IC50 of 9.80 µM). Overall, the results showed that SPOPP-3 (1) has a relatively strong anti-proliferative effect on a panel of human cancer cell lines. To understand the mechanism whereby SPOPP-3 (1) exerts its anti-proliferative effect on cells, the following studies were conducted./p>